Remédio para prevenir Alzheimer – A Pfizer descobriu um medicamento para reduzir o risco da doença, mas ficou calada, por quê?

junho 13, 2019 | Comportamento, Medicina, Mundo

Uma equipe de pesquisadores dentro da Pfizer fez uma descoberta surpreendente em 2015: a terapia de artrite reumatóide da empresa Enbrel, um potente medicamento anti-inflamatório, pareceu reduzir o risco de doença de Alzheimer em 64%.

Os resultados foram de uma análise de centenas de milhares de pedidos de seguro. Verificar se o medicamento realmente teria esse efeito nas pessoas exigiria um dispendioso teste clínico – e após vários anos de discussão interna, a Pfizer optou por não investigar mais e optou por não divulgar os dados, confirmou a empresa.

Pesquisadores da divisão de inflamação e imunologia da empresa pediram à Pfizer para conduzir um teste clínico em milhares de pacientes, que eles estimam custaria US $ 80 milhões, para ver se o sinal contido nos dados era real, de acordo com um documento interno da empresa obtido pela The Washington Post.

“O Enbrel poderia potencialmente prevenir, tratar e retardar a progressão da doença de Alzheimer”, disse o documento, uma apresentação de slides do PowerPoint que foi preparada para revisão por um comitê interno da Pfizer em fevereiro de 2018.

A empresa disse ao The Post que decidiu durante seus três anos de revisões internas que o Enbrel não mostrou ser promissor para a prevenção de Alzheimer porque a droga não atinge diretamente o tecido cerebral. Considerou a probabilidade de um ensaio clínico bem sucedido ser baixo. Uma sinopse de suas descobertas estatísticas preparadas para publicação externa, diz, não atende aos seus “rigorosos padrões científicos”.

A ciência foi o único fator determinante contra o avanço, disse o porta-voz da empresa, Ed Harnaga.

Da mesma forma, a Pfizer disse que optou pela publicação de seus dados por causa de suas dúvidas sobre os resultados. A publicação da informação pode ter levado cientistas de fora a um caminho inválido.

As deliberações da Pfizer, que anteriormente não foram divulgadas, oferecem uma janela rara para a frustrante busca por tratamentos de Alzheimer dentro de uma das maiores empresas farmacêuticas do mundo. Apesar de bilhões gastos em pesquisa, a doença de Alzheimer continua a ser uma doença teimosamente prevalente, sem prevenção ou tratamento efetivo.

Alguns cientistas externos discordam da avaliação da Pfizer de que estudar o potencial do Enbrel na prevenção de Alzheimer é um beco sem saída científico. Em vez disso, eles dizem, poderia conter pistas importantes para combater a doença e retardar o declínio cognitivo em seus estágios iniciais.

A Pfizer compartilhou os dados em particular com pelo menos um cientista proeminente, mas pesquisadores externos contatados pelo The Post acreditam que a Pfizer também deveria pelo menos ter publicado seus dados, tornando as descobertas amplamente disponíveis para os pesquisadores.

“Claro que deveriam. Por que não? ”, Disse Rudolph E. Tanzi, um dos principais pesquisadores e professor de Alzheimer da Harvard Medical School e do Massachusetts General Hospital.

“Seria benéfico para a comunidade científica ter esses dados por aí”, disse Keenan Walker, professor assistente de medicina da Johns Hopkins que estuda como a inflamação contribui para a doença de Alzheimer. “Seja dados positivos ou dados negativos, isso nos dá mais informações para tomar decisões mais bem informadas.”

Discussões internas sobre possíveis novos usos de drogas são comuns em empresas farmacêuticas. Nesse caso, as deliberações da Pfizer mostram como as decisões tomadas pelos executivos da indústria – que, em última análise, são responsáveis ??perante os acionistas – podem ter um impacto muito além das salas de diretoria das empresas.

Quando as deliberações do Enbrel terminaram no início do ano passado, a Pfizer estava saindo da pesquisa de Alzheimer . Anunciou em janeiro de 2018 que estaria encerrando sua divisão de neurologia, onde os tratamentos de Alzheimer foram explorados e demitindo 300 funcionários.

Enquanto isso, o Enbrel chegou ao fim de sua vida de patente. Os lucros estão diminuindo à medida que a concorrência dos genéricos surge, diminuindo os incentivos financeiros para novas pesquisas sobre o Enbrel e outras drogas de sua classe.

“Eu estou me frustrado realmente com a coisa toda ”, disse Clive Holmes, professor de psiquiatria biológica na Universidade de Southampton, na Grã-Bretanha que recebeu apoio anterior da Pfizer para a pesquisa Enbrel na doença de Alzheimer, a 2.015 separado julgamento em 41 pacientes que se mostraram inconclusivos.

Ele disse que a Pfizer e outras empresas não querem investir pesadamente em novas pesquisas apenas para ter seus mercados prejudicados pela concorrência dos genéricos.

“Alguém pode aparecer e dizer: ‘Olha, eu também tenho uma droga para mim'”, disse Holmes, referindo-se ao advento das versões genéricas do Enbrel. “Eu acho que isso é tudo.”

Ciclo de vida do Enbrel

As forças de mercado mais amplas que os críticos dizem desencorajar a Pfizer de investir nos testes clínicos de Alzheimer estão enraizadas no “ciclo de vida” de Enbrel, o período de 20 anos de exclusividade de patentes quando um fabricante de marca obtém lucros monopolísticos de uma droga. Pelos padrões da indústria, o Enbrel, um medicamento biológico injetável, é relativamente antigo, com aprovação da FDA para artrite reumatóide em 1998. Ele também foi aprovado para tratar a psoríase.

A Pfizer obteve direitos para comercializá-la internacionalmente quando adquiriu a farmacêutica Wyeth em 2009. Mas o Enbrel, que rendeu à Pfizer US $ 2,1 bilhões em 2018, agora enfrenta a concorrência dos genéricos.

As empresas farmacêuticas costumam ser criticadas por estender a vida de patente de uma droga – e ganhar novos lucros – apenas ajustando a molécula de uma droga ou mudando o método de entrega no corpo. Mas é um “elevador pesado” para uma empresa ganhar aprovação regulamentar para usar um medicamento para uma doença completamente diferente, disse Robert I. Field, professor de direito e gestão de saúde na Universidade de Drexel.

“Nossas leis de patente não fornecem os incentivos apropriados”, disse Field. A terapia medicamentosa para o início da doença de Alzheimer “seria uma dádiva para os pacientes americanos, por isso deveríamos estar fazendo tudo o que pudermos como país para incentivar o desenvolvimento de tratamentos. É frustrante que possa haver uma oportunidade perdida ”.

Com o fim da vida útil do Enbrel, a Pfizer introduziu um novo medicamento para artrite reumatóide, o Xeljanz, que funciona de maneira diferente do Enbrel. A Pfizer está colocando seu músculo de marketing por trás do novo tratamento. Enquanto a receita do Enbrel está diminuindo, a receita da Xeljanz está crescendo. A patente Xeljanz expira em 2025 nos Estados Unidos e 2028 na Europa, de acordo com as divulgações públicas da Pfizer. A droga está a caminho de faturar mais com a Pfizer a cada ano no futuro previsível.

Apostar dinheiro em um teste clínico do Enbrel para uma doença totalmente diferente, especialmente quando a Pfizer tinha dúvidas sobre a validade de sua análise interna, fazia pouco sentido comercial, disse um ex-executivo da Pfizer que estava ciente do debate interno e falou sobre a condição de anonimato para discutir assuntos internos da Pfizer.

“Provavelmente era um desenvolvimento de medicamentos de alto risco, muito caro e de longo prazo que estava fora da estratégia”, disse o ex-executivo.

Outro ex-executivo, que também falou sob condição de anonimato para discutir as operações da Pfizer, disse que a Pfizer praticamente não ofereceu nenhuma explicação interna por ter optado por novas investigações no início de 2018, quando o debate interno terminou.

“Eu acho que o argumento financeiro é que eles não farão dinheiro com isso”, disse o segundo ex-executivo.

‘Impedindo a pesquisa’

As empresas farmacêuticas frequentemente são ridicularizadas por não divulgarem totalmente os efeitos colaterais negativos de seus medicamentos. O que acontece quando o oposto é o caso? Que obrigação uma empresa tem de divulgar informações potencialmente benéficas sobre um medicamento, especialmente quando os benefícios em questão podem melhorar as perspectivas de tratamento da doença de Alzheimer, uma doença que aflige pelo menos 500 mil novos pacientes por ano?

Um especialista em ética médica argumentou que a Pfizer tem a responsabilidade de divulgar descobertas positivas, embora não seja tão forte quanto um imperativo divulgar descobertas negativas.

“Ter adquirido o conhecimento, recusando-se a revelá-lo àqueles que podem agir sobre ele esconde um benefício potencial e, assim, prejudica e provavelmente prejudica aqueles em risco de desenvolver a doença de Alzheimer impedindo a pesquisa”, disse Bobbie Farsides, professora de ética clínica e biomédica. em Brighton e Sussex Medical School, no Reino Unido.

Outro especialista em ética em cuidados de saúde alertou que a demanda pela divulgação de medicamentos deve permanecer focada nas informações coletadas durante os ensaios clínicos.

“Eu acho que você tem que desenhar alguns limites e dizer que nem todas as informações que eles têm em seus arquivos precisam ser reveladas a outras pessoas”, disse Marc A. Rodwin, professor de direito da Escola de Direito da Universidade de Suffolk, em Boston.

A Pfizer comercializa o Enbrel fora da América do Norte. Outra empresa farmacêutica, a Amgen, que detém os direitos de comercializar o Enbrel nos Estados Unidos e no Canadá, diz que sabia dos dados da Pfizer e também decidiu que os resultados são pouco promissores. A Amgen disse que os fatores de mercado não tiveram papel em suas deliberações.

“Infelizmente, nosso trabalho exploratório não produziu resultados fortes o suficiente para justificar mais estudos”, disse a Amgen.

Analisando reclamações de seguro

Às vezes, os médicos prescrevem medicamentos para usos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration. Mas nenhum dos especialistas entrevistados para esta reportagem disse que esse uso “off-label” do Enbrel seria apropriado para a doença de Alzheimer, por causa da natureza muito limitada dos dados até agora. Eles também não acreditam que essa prescrição esteja acontecendo de forma significativa.

O papel da inflamação do cérebro na doença de Alzheimer, recentemente, tem recebido maior atenção entre os acadêmicos após o fracasso de várias drogas experimentais que visavam o acúmulo de placas no tecido cerebral. Em 2016, pesquisadores das universidades de Dartmouth e Harvard publicaram um estudo sobre dados de sinistros de seguros – semelhante aos resultados internos da Pfizer – que mostraram um potencial benefício do Enbrel. Enbrel “mostra promissor como um potencial tratamento” para a doença de Alzheimer, segundo o estudo.

A análise da Pfizer sobre os potenciais benefícios do Enbrel no cérebro surgiu da divisão de imunologia e inflamação da empresa, baseada em um grande complexo de escritórios da Pfizer em Collegeville, Pensilvânia.

Estatísticos em 2015 analisaram dados do mundo real, centenas de milhares de pedidos de seguro médico envolvendo pessoas com artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias, de acordo com o PowerPoint da Pfizer, obtido pelo The Post.

Eles dividiram esses pacientes anônimos em dois grupos iguais de 127.000 cada, um dos pacientes com diagnóstico de Alzheimer e um dos pacientes sem. Então eles verificaram o tratamento com Enbrel. Havia mais pessoas, 302, tratadas com Enbrel no grupo sem diagnóstico de Alzheimer. No grupo com Alzheimer, 110 foram tratados com Enbrel.

Os números podem parecer pequenos, mas foram espelhados na mesma proporção em que os pesquisadores verificaram as informações de sinistros de seguro de outro banco de dados. A equipe da Pfizer também produziu números semelhantes para o Humira, um medicamento comercializado pela AbbVie que funciona como o Enbrel. Os resultados positivos também apareceram quando analisados ??para “perda de memória” e “comprometimento cognitivo leve”, indicando que o Enbrel pode ter benefícios para o tratamento dos estágios iniciais da doença de Alzheimer.

Um ensaio clínico para provar a hipótese levaria quatro anos e envolveria 3.000 a 4.000 pacientes, de acordo com o documento da Pfizer que recomendou um teste. O documento dizia que a Pfizer ganharia um “efeito halo” de relações públicas positivo ao investigar o tratamento do Alzheimer.

Enbrel reduz a inflamação, visando uma proteína específica chamada TNF-a. A Pfizer alega que a análise de dados foi adicionada a um corpo crescente de evidências de que o TNF-a no corpo tem o potencial de prevenir a doença de Alzheimer, disse Holmes, professor de psiquiatria biológica da Universidade de Southampton.

Holmes está entre os poucos pesquisadores que conseguiram acessar os dados da Pfizer; ele ganhou a permissão da empresa para usá-lo em um pedido de subsídio para um pequeno ensaio clínico que ele está realizando na Inglaterra.

“Se é verdade, na realidade, se você fez isso em um ambiente de teste clínico, é enorme – seria enorme”, disse Holmes. “É por isso que é tão emocionante”.

Um motivo para cautela: outra classe de terapias antiinflamatórias, denominadas antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), não mostrou efeito contra a doença de Alzheimer leve a moderada em vários ensaios clínicos há uma década. Ainda assim, um acompanhamento a longo prazo de um desses estudos indicou um benefício se o uso de AINEs começou quando o cérebro ainda estava normal, sugerindo que o momento da terapia poderia ser fundamental.

A Pfizer disse que também é cético porque o Enbrel tem apenas um efeito limitado no cérebro. A molécula do Enbrel é muito grande para passar pela barreira hematoencefálica e atingir diretamente o TNF-a no tecido cerebral, disse a empresa.

No entanto, os pesquisadores de Alzheimer acreditam que a inflamação fora do cérebro – chamada inflamação periférica – influencia a inflamação no cérebro.

“Há muitas evidências sugerindo que a inflamação periférica ou sistêmica pode ser um fator determinante da doença de Alzheimer”, disse Walker, pesquisador da Johns Hopkins. É uma hipótese justa de que combater a inflamação fora do cérebro com o Enbrel terá um efeito similar dentro do cérebro, disse ele.

“Eu não acredito que o Enbrel precisaria atravessar a barreira hematoencefálica para modular a resposta inflamatória / imune dentro do cérebro”, disse Walker.

“Há evidências crescentes de que a inflamação periférica pode influenciar a função cerebral”, disse o reumatologista Christopher Edwards, da Universidade de Southampton, na Grã-Bretanha.

“É importante que isso seja publicado e em domínio público”, acrescentou Edward dos dados da Pfizer. “É preciso estar lá fora”.

Correção: Uma versão anterior desta história desviou a localização da Brighton and Sussex Medical School.

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